Ergebnisse der Validierung

Mit den gewonnenen Studiendaten wurden verschiedene DGL-Ansätze des Mehrparametermodells validiert.

Die Analysen ergaben, dass die untersuchten Funktionenklassen bei patientenspezifisch angepassten Parametern grundsätzlich in der Lage sind, den INR-Verlauf als Funktion darzustellen; siehe Abbildung 7 als Beispiel für einen stabilen Patienten und Abbildung 8 als Beispiel für einen Patienten mit einem höheren Anteil an kurzfristigen Sondereinflüssen.

Abbildung 7: INR-Messwerte und mathematisches Modell nach Ermittlung optimaler Modellparameter aus allen Messwerten; Patient 009. Die Modellrechnung zeigt eine hohe Übereinstimmung mit den realen Therapiedaten.

Abbildung 8: INR-Messwerte und mathematisches Modell nach Ermittlung optimaler Modellparameter aus allen Messwerten; Patient 004. Die Modellrechnung zeigt eine hohe Übereinstimmung mit den realen Therapiedaten.

Bei Kenntnis der PPC-Abbaurate eines Patienten wurde die Prognosefähigkeit des Ansatzes geprüft. Dabei wurde aus Dosierungen und INR-Werten bis zu einem Zeitpunkt t_i ein patientenspezifisches mathematisches Modell für die funktionelle Abhängigkeit des INR-Wertes von Wirkstoffgaben erstellt. Mit diesem wurden Prognosen für den INR-Wert zu zukünftigen Zeiten t > t_i erstellt und mit dem tatsächlichen Verlauf ab diesem Zeitpunkt verglichen.

Wie zu erwarten, verbessert sich die Prognosegüte, je mehr Daten für einen Patienten bekannt sind und je weniger kurzfristige Sondereinflüsse den Verlauf beeinflussen siehe dazu Abbildung 9, 10, 11 für einen stabilen und Abbildung 12 und 13 für einen weniger stabilen Patienten.

Abbildung 9: Aus Kenntnis nur der ersten 6 INR-Werte kann der weitere Verlauf bereits kurzfristig gut, langfristig aber immer noch nicht gut vorhergesagt werden; Patient 009	Abbildung 12: Bereits aus Kenntnis der ersten 6 INR-Werte ist eine gute Kurzzeit- und ordentliche Langzeit-Prognose des weiteren Verlaufs möglich; Patient 004
	Abbildung 10: Aus Kenntnis nur der ersten 10 INR-Werte kann der weitere Verlauf bereits kurzfristig gut, langfristig aber immer noch nicht gut genug vorhergesagt werden; Patient 009.
Abbildung 11: Je mehr INR-Werte zur Verfügung stehen, desto besser wird der weitere Verlauf vorhergesagt; Patient 009.	Abbildung 13: Mit wachsender Menge extrahierter Therapiedaten erhöht das selbstlernende mathematische Modell die Genauigkeit seiner INR-Prognose noch weiter; Patient 004.

Der Abbau einer PPC-Konzentration c₀ im Blutplasma lässt sich bekanntlich gut durch die Funktion c₀e^-λ₁t darstellen. Bei λ₁-Werten um 0,1 bedeutet das, dass eine Ausgangskonzentration nach 7 Tagen erst zu ca. 50% abgebaut ist. Das demonstriert noch einmal eindrucksvoll den in beschriebenen Effekt der Zeitverzögerung (Abbildung 14).

Abbildung 14: PPC-Verlauf zu Patient 004 für λ1=0,083088107. Anhand der extrhierten Patientenspezifika und den applizierten Tagesdosen wird der Verlauf der Konzentration des Phenprocoumons gut nachvollzogen. Dieser Patient zeigt schneller las der durchschnittliche Patient, aber trotzdem erst nach 3,5 Tage nach Absetzen des Medikaments einen Abfall der Wirkstoffkonzentration auf ca. 50% seiner Ausgangshöhe.

Zusammenfassend ergab die Validierung eine patientenspezifische funktionale Darstellung des INR-Wertes in Abhängigkeit von der Dosierung also

• kurzfristige Schwankungen des INR-Niveaus besser vom langfristigen Verlauf zu unterscheiden
• Effekte der zeitverzögerten Wirkung des Wirkstoffs zu berücksichtigen
• geeignete Reaktionen auf Abweichsituationen zu ermitteln
• langfristige Trends von kurzfristigen Abweichsituationen zu unterscheiden
• Patienten mit hoher Schwankungsrate zu erkennen
• Auslaufphasen der Therapie besser vorherzusehen
• patientenspezifische Dauerdosen zu berechnen

Die Ergebnisse der Studie mit 18 Patienten zeigen, dass es grundsätzlich möglich ist, die funktionelle Abhängigkeit der INR-Werte von Dosierungen in der Vergangenheit darzustellen. Die betrachteten Funktionenklassen passen sich an die spezifischen Verhältnisse eines Patienten an, je mehr Daten zur Verfügung stehen. Sie eignen sich deshalb, um patientenspezifische Dauerdosen zu ermitteln, die zeitverzögerte Auswirkung von Dosierungen zu beachten, kurzfristige Sonderentwicklungen von langfristigen Trends zu unterscheiden, die Auswirkung von Sonderdosierungen (Stoßdosen) zu berechnen und vorausschauend auf drohende Abweichsituationen zu reagieren.

Diese Modelle scheinen also geeignet zu sein, den Kern eines Expertensystems zu bilden.

L. Cromme, H. Völler, F. Gäbler, A. Salzwedel, U. Taborski: Computer-aided dosage in oral anticoagulation therapy using phenprocoumon - Problems and approaches. Schattauer, Hämostaseologie, 4/2010, S. 183-189, ISSN 0720-9355

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